domingo, agosto 18, 2019
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Cartografían el panorama genético del cerebro

Un amplio equipo de investigadores ha desarrollado el modelo más detallado del panorama genético del cerebro, que incorpora no sólo los genes que lo conforman, sino también los reguladores, que son los encargados de controlar la velocidad de síntesis de los productos de uno o de varios genes, así como datos celulares y otra información relacionada con el desarrollo del órgano a lo largo de la vida humana.

El proyecto, iniciado en 2015, ha invertido más de 50 millones de dólares aportados por el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos. Ha contado con la participación de más de una docena de centros de investigación y decenas de especialistas en biología celular, genética y bioinformática.

La investigación analizó datos de casi 2,000 cerebros humanos que fueron reunidos durante décadas. Los resultados se publican en una serie de 11 artículos recogidos en Science, Science Advances, y Science Translational Medicine.

El alcance de los datos recopilados sobre la actividad de genes únicos y redes reguladoras que los controlan a lo largo del curso del desarrollo permitió a los científicos evaluar el riesgo de contraer enfermedades, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar, con hasta seis veces más precisión que mediante el análisis tradicional de variantes de riesgo genético conocidas.

Los investigadores también descubrieron que estas variantes de riesgo pueden influir en la función de los genes en una etapa muy temprana del desarrollo y durante toda la vida, pero también que tienen una mayor probabilidad de manifestarse como síntomas, ya que forman agrupaciones o módulos distintos durante las diferentes etapas del desarrollo cerebral.

Los hallazgos señalan también que el riesgo de desarrollar muchos trastornos mentales, como el autismo o la esquizofrenia, puede variar con el tiempo. El desarrollo saludable del cerebro y la función neurológica dependen de la regulación precisa de la expresión génica, que varía sustancialmente según la región y el tipo de célula en el cerebro humano, ha determinado esta investigación.

Descubrimientos clarificadores
La investigación descubrió que las diferencias en los tipos de células presentes en 16 regiones del cerebro humano durante el desarrollo pueden ser un factor clave para determinar si el riesgo genético se traduce o no en un trastorno neuropsiquiátrico.

Otro descubrimiento de esta investigación múltiple es que la mayor variación en los tipos de células y en la actividad de la expresión génica ocurre temprano en el desarrollo prenatal, disminuye al final del embarazo y en la primera infancia, y comienza a aumentar nuevamente en la adolescencia temprana.

Los investigadores observaron, asimismo, que durante estos periodos de mayor cambio en el desarrollo cerebral, los genes de susceptibilidad al riesgo tienden a formar redes o módulos distintos en ciertas áreas del cerebro.

Los módulos vinculados con el autismo tienden a formarse temprano en el desarrollo cerebral y los relacionados con la esquizofrenia, así como el coeficiente intelectual y el neuroticismo (inestabilidad emocional), tienden a formarse más adelante en la vida.

Esto podría explicar por qué trastornos neuropsiquiátricos, como el autismo, aparecen en la primera infancia y la esquizofrenia en la edad adulta, afirman los investigadores. El análisis también muestra cómo los genes vinculados a la enfermedad también se expresan en tipos celulares específicos, lo que ayuda a determinar el alcance y el efecto de las variaciones genéticas asociadas a la enfermedad específica.

Modelo informático del genoma cerebral
Según los investigadores, los eventos moleculares que conducen a trastornos neuropsiquiátricos pueden preceder a los síntomas meses o incluso años. “Los factores de riesgo de la enfermedad siempre están presentes, pero no se manifiestan por igual en el tiempo y el espacio”, explica Nenad Sestan, uno de los investigadores, en un comunicado de la Universidad de Yale, que participó en la investigación.

Con este amplio trabajo, los científicos han dado un paso hacia la construcción de un modelo informático del genoma del cerebro, capaz de dilucidar las raíces genéticas de la esquizofrenia, el autismo y otros trastornos.

La investigación culmina un esfuerzo científico iniciado en los años 90 para determinar el origen genético de la esquizofrenia, el autismo y otros trastornos cerebrales. Tal como explica The New York Times, aunque se ha confirmado la predisposición genética a contraer estos trastornos, ha sido imposible hasta ahora desentrañar los complicados mecanismos que llevan a esos genes a manifestar los padecimientos mentales que atormentan a millones de personas en todo el mundo. El nuevo estudio supone un salto cualitativo en esa línea de investigación y abre el camino a explorar nuevas terapias para el tratamiento.

Referencias:
Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risk. Li et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/science.aat7615

Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Gandal et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI:10.1126/science.aat8127

Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain. Wang et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/science.aat8464

Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development. Zhu et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/science.aat8077

Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids. Amiri et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/science.aat6720

Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk. Rajarajan et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI:10.1126/science.aat4311

Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. An et al. Science Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/science.aat6576

Using 3D epigenomic maps of primary olfactory neuronal cells from living individuals to understand gene regulation. Suhn K. Rhie et al. Science Advances Date: 14-Dec-2018 DOI: 10.1126/sciadv.aav8550

The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders. Chao Chen et al. Science Translational Medicine Date: 14-Dec-2018DOI: 10.1126/scitranslmed.aat8178

The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes. Qingtuan Meng et al.Science Translational Medicine Date: 14-Dec-2018DOI: 10.1126/scitranslmed.aat6912

A unique role for DNA (hydroxy)methylation in epigenetic regulation of human inhibitory neurons. Alexey Kozlenkov et al. Science Advances Date: 26-Sept-2018 DOI: 10.1126/sciadv.aau6190

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